Desafios da Pesquisa HBOT

O padrão ouro na medicina é o ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo (ECR).
Isso significa que os pesquisadores não sabem qual grupo está recebendo o tratamento, os próprios pacientes não sabem se estão sendo tratados ou não (o grupo placebo) e as coortes de pacientes são randomizadas para serem o mais equitativas possível, sem potenciais fatores de confusão (idade, nível socioeconômico, gênero, raça, etc.).

Alguns fatores de confusão podem ser o excesso de pessoas doentes em um grupo, o excesso de idosos em um grupo, a presença excessiva de uma mesma condição em um grupo, e a lista continua.

No entanto, existem problemas com ECRs.
Você quase nunca encontrará um estudo (exceto o da intervenção específica em questão) que controle a dieta e o estilo de vida entre os grupos, e, de fato, ainda menos estudos que controlem o conteúdo da microbiota entre os grupos. E quanto à exposição à luz solar? Qual a quantidade de sono que estão tendo? Os níveis hormonais?

Se o estudo não estiver buscando especificamente esses dados, não estará controlando nenhum desses fatores (+ 100). Para controlar todos os fatores de confusão que não podem ser controlados facilmente (ou que não seriam medidos de qualquer forma), os pesquisadores também buscam ter grupos enormes para comparar, idealmente milhares de pacientes no grupo de tratamento e no grupo de comparação.

Dessa forma, todos esses "outros" fatores de confusão se equilibram magicamente. Mas será que se equilibram? Sério? A resposta é: talvez às vezes, mas definitivamente não o tempo todo.

Agora, vamos aos ensaios clínicos de OHB.
É MUITO difícil realizar um ECR em medicina hiperbárica por causa das câmaras em que os pacientes precisam ficar para o tratamento. Se uma pessoa entra em uma câmara e a outra não, haverá uma experiência diferente entre os dois grupos e eles não se enquadrarão nos critérios do ECR.

Se o grupo de OHB melhora e o grupo que não entrou na câmara não melhora, foi o tratamento em si que ajudou? Ou estar na câmara foi de alguma forma psicologicamente terapêutico?

O que a maioria dos ensaios de HBOT fez, como resultado, foi colocar todos os grupos de tratamento e placebo na câmara, mas aplicar apenas o tratamento "ativo" (ou o tratamento em estudo) no braço de tratamento do estudo.

Placebo e Simulado
Para fins de definição, em vez de placebo, usamos a palavra "simulado" para descrever um tratamento placebo quando há um procedimento envolvido. Isso se aplica ao grupo "simulado" em um ensaio de HBOT, assim como se aplicaria a um paciente que passou por uma cirurgia simulada no joelho.

Neste último exemplo, ambos os pacientes são levados para a sala de cirurgia. O grupo de tratamento recebe a cirurgia. O grupo simulado recebe uma incisão na pele, mas não a cirurgia, e ambos são suturados novamente, parecendo que passaram pela cirurgia. Em seguida, os dois grupos são comparados (resultados, etc.).

Isso, em teoria, é o que esses ensaios de HBOT estão fazendo. "Tratar" um grupo de participantes e simplesmente colocar o outro grupo na câmara e fingir tratá-lo. Mas não é tão simples assim!

Quando você está em um ambiente de OHB, a experiência é simular a pressão que você sente sob uma certa quantidade de água do mar e, ao simular essa pressão, você sentirá essa sensação de pressão nos ouvidos.

Portanto, para que seja um tratamento "simulado" real, o grupo "simulado" também precisará "sentir essa mudança de pressão" para ter a mesma experiência na câmara.

Caso contrário, o participante "simulado" sairá da câmara e, como acontece com as pessoas, inevitavelmente conversará com as pessoas do grupo de tratamento que estão recebendo as mudanças de pressão para investigação terapêutica. Quando descobrirem que seus ouvidos não estão pressurizando, saberão imediatamente que estão no grupo placebo, o que acabará por prejudicar todo o estudo.

Para evitar que isso aconteça, muitos estudos de HBOT comparam um paciente pressurizado com oxigênio a 100% a uma profundidade de tratamento de 1,5 ATA a 3,0 ATA (ou superior), dependendo da indicação, a um "tratamento simulado" de 1,3 ATA usando oxigênio pressurizado a 21% (nível do mar).

Às vezes, eles usam 1,1 ATA, 1,2 ATA ou, mais recentemente, alguns estudos estão reduzindo os pacientes para 1,1 ATA após rapidamente atingirem 1,3 ATA para tentar torná-lo o mais "shamtástico" possível.

Em outros estudos, eles usam a mesma pressão do grupo de tratamento, mas apenas alteram a mistura de nitrogênio e oxigênio para que a quantidade de oxigênio infundida na mesma pressão para o grupo "sham" seja igual a uma pressão mais suave, geralmente em torno de 1,3 ATA.

Pressão e Fisiologia
E quanto aos efeitos diretos da pressão na fisiologia? Mesmo pequenas alterações na pressão têm um efeito direto nos vasos sanguíneos e nas paredes celulares, causando estresse por cisalhamento e contribuindo diretamente para a produção de energia no nível celular. A pressão provavelmente também cria mais fluxo sanguíneo e linfático, auxiliando na desintoxicação.

Portanto, comparar 1,3 ATA com 21% de oxigênio a 2,0 ATA com 100% de oxigênio não é um ensaio clínico simulado versus tratamento. Em vez disso, é melhor descrito como uma comparação de duas doses de terapia hiperbárica, pois ambas alteram a fisiologia.

Para estudos que utilizam a mesma pressão (digamos, 2,0 ATA), mas alteram a mistura de nitrogênio/oxigênio para torná-los tratamento/simulação, o mesmo se aplica. Eles estão se esquecendo dos efeitos massivos da pressão na circulação! Há também o aumento de nitrogênio nesses tipos de misturas, que pode causar mais alterações no estado mental (narcose por nitrogênio) e pode levar ao aumento de espécies reativas de nitrogênio, que também podem contribuir terapeuticamente.

Duas maneiras de superar problemas com ECRs em ensaios clínicos de OHB
Este problema com ECRs em ensaios clínicos de OHB tem sido descrito há muito tempo por muitos dos meus colegas da área. Existem apenas duas maneiras de realizar um ECR real em um ensaio clínico de OHB. A primeira é manter os pacientes totalmente sedados e em ventiladores, para que eles não tenham ideia se estão sendo tratados ou não. Esses pacientes também teriam tubos colocados em seus ouvidos para equalizar a pressão, já que não seriam capazes de fazê-lo sozinhos.

Este mesmo desenho de ensaio foi implementado em um estudo com pacientes com TCEs graves que foram internados em uma UTI neurológica após o trauma. Todos os pacientes receberam tratamento padrão, incluindo trepanação cerebral para aliviar a pressão. Os pacientes que receberam OHB foram sedados, em ventiladores e tiveram tubos auriculares colocados. Mas, é claro, eles não sabiam disso enquanto o tratamento estava em andamento.

Eu diria que provavelmente existe uma outra maneira de realizar um ECR que não requer intubação e sedação, mas que definitivamente exigiria tubos auriculares. Tanto o grupo de tratamento quanto o grupo simulado receberiam os tubos e cada um deles não sentiria mais a pressão do tratamento, tornando-a igual, desde que o grupo simulado também tivesse um "som" na câmara que representasse as mudanças de pressão em andamento.

Mas esse desenho de estudo nunca foi implementado, e a razão é que todo estudo aprovado precisa ser aprovado pelo que é chamado de Comitê de Ética em Pesquisa (CEP). Isso é bom, pois evita que as pessoas façam loucuras como deixá-las passar fome por semanas ou impedi-las de dormir até ficarem psicóticas (sim, ambos os estudos foram realizados em meados do século XX!).

O problema com os tubos de ouvido é que há uma pequena chance de que aqueles que os recebem tenham a audição reduzida após a colocação. O procedimento em si, quando realizado em adultos, pode ser realizado sem sedação no consultório, mas é a possível perda auditiva leve resultante que tem impedido que isso seja uma estratégia viável de desenho de estudo, exceto em algumas circunstâncias atenuantes, como um TCE grave.

Infelizmente, muitos dos estudos apresentados como ECRs, especialmente aqueles interessados ​​em saber se a OHB de pressão leve ou baixa poderia ser útil em lesões neurológicas, utilizaram a estrutura simulada acima e apresentaram resultados negativos... ou seja, "todos melhoraram" e, portanto, foram interpretados como estudos que demonstravam que a OHB não funcionava, em vez de serem vistos como o que realmente eram: ensaios clínicos de dosagem de OHB!

Isso foi verdade para vários estudos sobre TCE que os militares gastaram milhões de dólares realizando. Em todos os ensaios, todos os grupos apresentaram melhora. Os grupos simulados apresentaram melhora (todos recebendo pressão e/ou recebendo mais oxigênio na circulação). Os grupos de tratamento também apresentaram melhora. No entanto, a diferença nas melhoras não foi suficiente para ser "estatisticamente significativa", o que levou os militares a desconsiderar completamente o uso de OHB para TCE. Ainda existem alguns esforços importantes para implementar a OHB em veteranos, mas esses esforços foram prejudicados pelos resultados enganosos deste estudo.

Alguns trabalhos de ECRs de HBOT
O ECR não está morto quando se trata de indicações não neurológicas de HBOT. Existem muitos ECRs, como por exemplo Lesões por Radiação ou Úlceras no Pé Diabético, que comparam uma profundidade de tratamento simulada e 21% de oxigênio à HBOT de pressão profunda a 2,0 ou 2,4 ATA com 100% de oxigênio, e há enormes benefícios nesta última em comparação com a primeira.

Soluções
Devido aos problemas com ECRs, muitos pesquisadores, com os israelenses na vanguarda, introduziram pela primeira vez o conceito de ECR com desenho cruzado em ensaios de HBOT. Neste tipo de estudo, todos são tratados com a intervenção em questão, mas apenas em momentos diferentes. Os grupos são randomizados e pareados demograficamente e para o tratamento em questão. Por exemplo, todos os participantes da pesquisa sofreram um AVC entre 6 meses e 3 anos antes da inclusão no estudo. Os pacientes são então pareados conforme descrito acima.

Uma vez pareados, eles recebem as mesmas intervenções, mas em momentos diferentes, enquanto passam pelos mesmos testes. Um bom exemplo é o estudo israelense sobre AVC.

No momento 0, todos passam por uma tomografia SPECT do cérebro (veja o capítulo sobre monitoramento dos resultados do tratamento). Em seguida, o primeiro grupo de tratamento (chamado de A) recebe 40 sessões de OHB ao longo de 2 meses. O grupo de tratamento A (que também recebeu a SPECT) não recebe OHB.

Após dois meses, tanto o grupo A quanto o grupo B passam por novas tomografias SPECT e, em seguida, os grupos se cruzam. O grupo B então recebe 40 sessões de OHB.

Após o grupo B receber 40 sessões, tanto o grupo A quanto o grupo B passam por novas tomografias SPECT para avaliar o progresso. Basicamente, o grupo B deixa de ser o grupo placebo e se torna o grupo de tratamento.

Nesses ensaios cruzados, os israelenses têm demonstrado com muito sucesso a eficácia da OHB em TCE, AVC, fibromialgia, Alzheimer e diversas outras condições.

Mais recentemente, alguns estudos estão reduzindo a dose dos pacientes para 1,1 ATA após rapidamente atingirem 1,3 ATA, na tentativa de torná-la o mais "shamtástica" possível... ou seja, o mais inerte possível, e têm se mostrado bastante promissores, mesmo com algumas indicações que incluem o sistema nervoso central.

Conclusão
Então, aí está. É bastante difícil realizar um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo usando OHB, e os "tratamentos simulados" usados ​​na maioria dos estudos são, na verdade, apenas uma dose menor de OHB e não inertes como um tratamento simulado deveria ser em ensaios clínicos.

Este desenho de estudo levou a um desafio significativo nas indicações neurológicas, principalmente devido ao fato de o cérebro e o sistema nervoso central serem mais sensíveis ao oxigênio e à pressão. Como resultado, é muito difícil observar uma diferença entre o grupo de tratamento com 1,5 ATA com 100% de oxigênio e o grupo "sham" com 1,3 ATA com 21% de oxigênio, especialmente em estudos muito pequenos.

E essa é a última limitação dos estudos de HBOT: o dinheiro. É caro realizar ensaios clínicos de HBOT e não há um grande incentivo para realizá-los. O motivo é simples: não se pode patentear o tratamento com oxigênio ou HBOT, então não há medicamento ou intervenção ao final do ensaio clínico que possa ser comercializado e gerar bilhões. Os incentivos perversos do nosso sistema médico em ação, senhoras e senhores!